Медуллярный рак щитовидной железы

Что такое медуллярный рак щитовидной железы и как часто он встречается? Возникает он из С-клеток, продуцирующих кальцитонин. По разным данным составляет от 1-2% до 4-5% от всех злокачественных новообразований органа, на него приходится до 13% смертей. В США ежегодно диагностируют 1000 случаев.  Разница в заболеваемости между мужчинами и женщинами 2:3 наблюдается при спорадических формах.

Прогноз благоприятнее, чем при анапластическом, но хуже, чем при фолликулярном и папиллярном типе. Современные методы лечения рака щитовидной железы в Израиле снижают смертность, а генетическая диагностика - выявить и даже предупредить наследственные патологии.

Причины

Не найдено зависимости от радиации или питания. В 75% случаев – это спонтанные изолированные опухолImmunodefitsitи. Около 25% - наследственные (некоторые исследования подают цифры от 14% до 52%). Их связывают с прото-онкогеном RET в локусе 10q11.21, связанного с рецепторами тирозинкиназы. Он регулирует рост и пролиферацию С-клеток нервной трубки и других нейроэндокринных тканей.

В части случаев развивается изолированная семейная наследственная карцинома (FMTC). Она типична для людей 40-50 лет. Кроме того, он вызывает множественные эндокринные неоплазии:

  • MEN II-A. Характеризируется триадой – двусторонний медуллярный рак (почти у 100% носителей до 20-30 лет), феохромоцитома, гиперпаратиреоз.
  • MEN II-B. Рак щитовидки (у детей до 10 лет) и феохроцитома сочетаются с подкожными ганглионевромами, синдромом Марфана (арахнодактилия, искривления позвоночника, вдавленная грудь, готическое небо, плоскостопие, долихоморфное строение тела).

Ген RET передается как аутосомно-доминантный, его обретают 50% детей, если один из родителей носитель. Когда наступает беременность при медуллярном раке щитовидной железы, нужно проводить тестирование, как матери, так и плода. Положительный результат - рекомендация для аборта или подготовки новорожденного к профилактическому удалению.

Этиология спорадических случаев не изучены, но у заболевших находят ряд мутаций:

  • NKX2-1 в 14q13.3. Кодирует белок-промотор тиреоглобулина.
  • BRAF в 7q34. Отвечает за синтез серин/тиронин протеинкиназ, отвечает за дифференциацию.
  • PTEN в 10q23.31. Супрессор канцерогенеза.
  • HRAS в 11p15.5. Выявляется при онкологических патологиях, в том числе медуллярной карциноме.0000394899-article2
  • TP53 в 17p13.1. Кодирует белок p53, отвечающий за апоптоз, остановку клеточного цикла, его изменения запускают бесконтрольное деления.
  • VEGFA в 6p21.1. Играет определенную роль в метастазировании.
  • PTTG1 в 5q33.3. Активизируется при агрессивных типах, его нейтрализация приводит к уменьшению пролиферации, ген и протеин могут стать терапевтической мишенью.
  • EGFR в 7p11.2. Ген рецептора трансмембранного гликопротеина, активности киназ. Индуцирует димеризацию рецепторов и автофосфорилирование тирозина, вследствие чего происходит активное деление клеток. В практику начали вводить ингибиторы EGFR.
  • NFKB1 в 4q24. Контролирует транскрипцию, вызванную свободными радикалами, цитокинами, УФ-облучением, вирусными и бактериальными продуктами жизнедеятельности. Недавно была доказана роль гена в развитии рака щитовидной железы.
  • ММР2 в 16q12.2. Прогностический маркер метастазов.
  • Notch1 в 9q34.3. Относится к семейству трансмембранных белков, является супрессором опухолей.
  • MTOR в 1p36.22. Служит мишенью FKBP12-рапамицина, обеспечивающего иммуносупрессию и торможение клеточного цикла. Протеин относится к киназам, регулирующим рост и выживание в ответ на повреждение ДНК свободными радикалами или голоданием. Активизируется при наличии RET.

Значение генов требует дальнейшего изучения. Это поможет понять причины спорадического рака щитовидки этого типа, совершенствовать терапевтические подходы, разработать профилактику.

Классификация

Стадии медуллярного рака щитовидной железы включают оценку опухоли (Т), лимфоузлов (N) и наличие метастазов (M). По размерам новообразования разделяют на:

  • Т1 – до 2 см (Т1а – до 1 см, Т1b – 1-2 см), не выходят за пределы щитовидки
  • Т2 – 2-4 см, ограничена органом
  • Т3 – Т3а (от 4 см, не выходит за границы) или Т3b (любого диаметра с экстратиреоидальным разрастанием.
  • Т4 – новообразования за пределами капсулы
  • Т4а – прорастает подкожные мягкие ткани - гортань, трахею, пищевод, возвратный нерв
  • Т4b – проникает в вертебральную фасцию, позвоночник, крупные сосуды, сонную артерию, средостенье.

Лимфатические узлы:

  • Nх – невозможно оценить
  • N0 – интактные (N0а – гистологическое подтверждение, N0b – клиническое или рентгенологическое подтверждение)
  • N1a – вовлечение передтрахеальных, передларенгиальных, средостенных узлов с одной или двух сторон.
  • N1b – задействованы контрлатеральные или ретрофарингеальные лимфоузлы.

Метастазы:

  • М0 – нет
  • М1 – есть45-4

Всего выделяют 4 стадии, с некоторыми вариантами:

  • I – Т1N0М0
  • II – T2N0M0; T3N0M0
  • III – T1-3N1aM0
  • IVa – T4aN0-1M0; T1-3N1bM0
  • IVb – T4bN0-1M0
  • IVC – T1-4N0-1M1

Симптомы

Заболевание на начальных этапах протекает без особых проявлений. В дальнейшем симптоматика медуллярного рака щитовидной железы может быть обусловлена размерами, продукцией гормонов или метастазами.kolloidnyy_zob

Симптомы новообразования:

  • Узелок на шее
  • Охриплость голоса, навязчивый кашель, кровохарканье если она задевает гортань или возвратный нерв
  • Трудности при глотании

С-клетки отвечают – за продукцию кальцитонина, снижающего кальций в крови. В небольших количествах они вырабатывают серотонин, вазоактивный интестинальный пептид, меланин, простагландины и даже кортикостероиды.

Наблюдается возникновение следующих признаков:

  • Карциноидных – покраснения лица, тяжелая диарея, одышка и астматические приступы
  • Кушинга – одутловатость лица, откладывание жира на туловище, нарушения репродукции, повышенное давление.

При семейных разновидностях присоединяются симптомы феохромоцитомы (приступы гипертензии, тахикардии).

Метастазы появляются в печени, легких, скелете, надпочечниках и мозге. Они проявляются:Odyshka

  • Тяжестью в правом подреберье, желтухой
  • Кашлем, субфебрилитетом, хрипами
  • Болями в костях
  • Мигренями, головокружением, рвотой, обмороками

На обычном осмотре находят узел, чаще всего он локализован в верхней или средней части, где сконцентрирована основная масса С-клеток. Спорадический рак односторонний, наследственный – двухсторонний. У 70% уже на момент первичной диагностики вовлечены в процесс несколько лимфатических узлов.

Диагностика

При наличии типичных симптомов нужна расширенная диагностика медуллярного рака щитовидной железы, она предусматривает:

Определение кальцитонина и карциноэмбрионального антигена (СЕА)

  • Биопсию и гистологию
  • Генетическое тестирование
  • Ультразвук
  • КТ
  • МРТ
  • ПЭТ-сканирование

Кальцитонин и карциноэмбриональный антиген

Кальцитонин –это основной биохимический маркер заболевания. В норме у женщин в сыворотке 6,4 пг/мл, у мужчин – 9,52 пг/мл гормона. Подниматься может при новообразованиях легких, поджелудочной, циррозе, почечной и печеночной недостаточности, тиреоидите, панкреатите, беременности, приеме некоторых медикаментов.

onko-markeryЕсли гормон выше 100 пг/мл, диагноз ставят со 100% достоверностью. Для получения более точных результатов стимулируют его синтез пентагастрином. Высокие показатели свидетельствуют о вовлечении лимфоузлов и метастазах, возможных рецидивах.

На сегодняшний день спорным остается вопрос скрининга. Предлагается делать анализы всем, у кого есть мутации или узлы в щитовидке. Поскольку гормон не всегда специфичный, такие тесты являются затратными и малоинформативными. При скрининге гормон определяют в моче.

СЕА в комплексе с кальцитонином проясняет картину заболевания. Но он также повышается при злокачественных и доброкачественных опухолях легких, толстой кишки, воспалениях ЖКТ, аутоиммунных патологиях, курении. Поэтому не может быть окончательным маркером.

Биопсия

rak-shhitovidki-biopsiya-minТонкоигольная биопсия позволяет сделать цитологию и точно установить диагноз медуллярного рака щитовидной железы. Полученный материал осматривают под микроскопом. Видны округлые или овальные клетки, с большими ядрами, окруженные амилоидом.

Во время операции берут ткани органа. Гистология при медуллярном раке щитовидной железы показывает ограниченный узел серо-желтого цвета с грубой текстурой. Фиброваскулярная строма хорошо развита, вместе с амилоидом заполняет межклеточное пространство.

Генетическое тестирование

Разрабатываются новые методы лечения наследственного медуллярного рака щитовидки. Тестирование дает возможность вовремя диагностировать феохромоцитому и гиперпродукцию паратгормона при MEN II, обнаружить процесс у членов семьи, выделить группу для таргетной терапии.

УЗИ

На экране видны образования с повышенной эхогенностью, напоминающие кальцинаты. Обязательно осматривают близлежащие лимфатические узлы, область средостенья. Ультразвуковым исследованием определяют объем хирургического вмешательства. Оно является основным способом наблюдения за пациентом.

КТ и МРТ

Показаны при уровне кальцитонина выше 400 пг/мл, поражении регионарных лимфоузлов. КТ и МРТ груди, брюшной полости назначают для визуализации очагов в легких, печени. При наличии соответствующих симптомов делают обследования черепа.

ПЭТ-сканирование

Чувствительность метода 75-78% при кальцитонине сверх 1000 пг/мл и 20%, когда количество гормона ниже. Помогает уточнить локализацию метастазов. Для визуализации используют талий-201.

Лечение

Терапия состоит из:hjhfggkk

  • Оперативного этапа
  • Облучения
  • Таргетных методов
  • Химиотерапии

Хирургия

Показан всем, за исключением ситуаций, когда удаление физически невозможно. Ход операции:

  • Тотальная тиреоидэктомия (на начальных этапах удаляют половину или оставляют небольшой объем ткани у шейки).
  • Ревизия и удаление пораженных лимфоузлов.
  • Аутотрансплантация паращитовидных желез.
  • При необходимости – наложение трахеостомы.

Облучение

big_0Elekta_synergy_01Облучение показано, если во время операции не удалось высечь весь орган или процесс распространился на соседние структуры. Радиоактивный йод не дает эффекта, так как С-клетки его не накапливают. Используется внешнее облучение.

Сейчас разрабатывается радиоиммунотерапия с использованием анти-карциноэмбрионального антигена (рекомбинантного антитела BsMAb). К нему прикрепляется гаптен йода-131, он легче доставляется в строму. Достигается средняя продолжительность жизни у больных 110 месяцев (по сравнению с 60 месяцами в контрольной группе).

Ингибиторы тирозинкиназы

Целевые или таргетные методы лечения медуллярного рака щитовидной железы применяют при метастазах, они направлены на генетический механизм болезни. Клинические испытания прошли:

  • Вандетаниб (Капресла). Подавляет RET-ассоциированную киназу, рецептор эпидермального и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR). Принимается перорально, в средней дозе 300 мг/сутки.
  • Кабозантиниб (Кабометикс). Ингибирует тирозинкиназу и RET- рецепторную киназу, а также рецептор роста гепатоцитов MET і VEGFR-2. Средняя доза – 140 мг/сутки.

В Америке, Израиле и Европейских странах с препаратами уже работают. В Украине с 2018 года зарегистрирован кабозантиниб, в России официально его пока нет. Похожее действие имеют также сорафениб и сунитиниб.

Химиотерапия

Большинство протоколов с цитостатиками расписаны на основе дакарбазина. Его комбинируют с винкристином, циклофосфамидом, стрептозоцином, доксорубицином.

Прогноз и профилактика

По данным Американского института рака средняя пятилетняя выживаемость составляет 86% (I стадия – до 100%, II – 98%, III – 81%, IV – 28%), десятилетняя – 65%. На протекание влияют:

  • Степень распространения
  • Состояние лимфоузлов и наличие метастазовkak-i-drugie-gormonzavisimye-opuholi-medullyarnyy-
  • Полноценность резекции

С плохими перспективами ассоциируются:

  • Пожилой возраст
  • III-IV стадия
  • Повторное вмешательство
  • MEN II-B

Для предупреждения болезни людям с мутацией RET рекомендуют профилактическое удаление. При MEN II-B его делают в первые месяцы жизни, в остальных случаях – до 5 лет. Параллельно контролируют катехоламины в моче и паратгормон в крови, чтобы избежать проявлений множественных неоплазий.

После завершения лечения больные должны каждые 6-12 месяцев сдавать анализы на кальцитонин (после операции он падает). При резком подъеме делают УЗИ, КТ и МРТ.

Выживаемость после лечения в израильских, западноевропейских или американских клиниках, намного выше, чем в Восточной Европе. Там постоянно вводятся инновационные лекарства и методики.

Перспективной является целевая терапия, направленная на исправление последствий генетических дефектов. Многие лекарственные средства пока не зарегистрированы на постсоветском пространстве, а у врачей нет опыта их применения. Поэтому стоит задуматься над поездкой за рубеж.

Что вы думаете об этой статье?

Полезная информация

0

У меня остались вопросы

0


Поделиться статьей
В первой декаде лета Первый медицинский центр Тель-Авива (Ихилов) получил гибридную сканирующую уста...
Важными факторами, которые обязательно учитываются при составлении плана на лечение рака печени в Из...
Доктора Израиля сегодня помогли украинским коллегам при операции на почке у капитана, который 7-го с...
Реабилитация после удаления аденомы гипофиза не занимает много времени. Большинство операций транссф...
Рак молочной железы с метастазами становится причиной смерти 90% пациентов с этой патологией. По кла...
Отзывы наших пациентов
Получите бесплатную программу диагностики и лечения
Вашего заболевания от ведущих израильских специалистов
Гарантированный ответ в течение 24 часов

Укажите контактный номер телефона

Введите Ваш e-mail

Пожалуйста, укажите ваше заболевание/проблему

Размер одного файла не должен превышать 25 Мб
Отправив заявку, Вы получите:
  • Программу лечения, составленную доктором на основе Ваших медицинских документов
  • Индивидуальный подбор профильного специалиста
  • Полный перечень необходимых процедур и их точную стоимость
  • Время пребывания в Израиле